Zalecenie dotyczące ostrożności przy stosowaniu irinotekanu, fluorouracylu i leukoworyny w leczeniu raka jelita grubego

W wydaniu z 28 września dziennik Saltz i wsp.1 opisali wyższość chemioterapeutycznej kombinacji irinotekanu, fluorouracylu i leukoworyny w stosunku do samego irynotekanu lub fluorouracylu i leukoworyny w początkowym leczeniu przerzutowego raka jelita grubego. Wyniki tego dużego badania klinicznego wskazują, że połączenie trzech leków było tolerowane i nie wiązało się ze znacznie zwiększoną częstością występowania toksyczności w porównaniu z dwiema innymi formami leczenia. Częstość zgonów związanych z leczeniem wynosiła około procent podczas badania. Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła ten schemat leczenia irynotekanem, fluorouracylem i leukoworyną do wstępnego leczenia przerzutowego raka jelita grubego, a wielu onkologów przyjęło go jako standard opieki. Piszemy, aby zgłosić niespodziewanie wysoką śmiertelność związaną z zastosowaniem identycznego połączenia leków w dwóch oddzielnych próbach klinicznych grup współpracy sponsorowanych przez National Cancer Institute.
Próba N9741 jest prowadzona w warunkach przerzutowego raka okrężnicy. W tej próbie schemat irinotekanu, fluorouracylu i leukoworyny opisany przez Saltza i in. jest porównywany ze schematem oksaliplatyny, fluorouracylu i leukoworyny2 oraz schematu oksaliplatyny i irynotekanu.3 Badanie C89803, badanie adiuwantowe obejmujące pacjentów z wyciętym rakiem okrężnicy w stopniu III, porównuje fluorouracyl i leukoworynę z irynotekanem, fluorouracylem i leukoworyną reżim. Oba badania prowadzone są w Stanach Zjednoczonych i Kanadzie.
Tabela 1. Tabela 1. Liczba i częstość zgonów z jakiejkolwiek przyczyny w ciągu 60 dni po rozpoczęciu leczenia w badaniach N9741 i C89803. Analiza aktualnych danych z każdego badania ujawnia brak równowagi w liczbie zgonów występujących w ciągu 60 dni po rozpoczęciu leczenia (Tabela 1). W badaniu z udziałem pacjentów z zaawansowaną chorobą (N9741), 12 z 14 zgonów w grupie przypisanej do schematu leczenia irynotekanem, fluorouracylem i leukoworyną miało kilka cech wspólnych: odwodnienie (wynikające z biegunki, nudności i wymiotów), neutropenię i sepsa (sama lub w połączeniu z szokiem) prowadzące do śmierci. Trzynaście z 14 zgonów nastąpiło podczas pierwszego sześciotygodniowego cyklu chemioterapii lub bezpośrednio po nim. W badaniu dotyczącym adjuwantu chirurgicznego (C89803) zgłoszone przyczyny 14 zgonów w grupie pacjentów otrzymujących irynotekan, fluorouracyl i leukoworynę obejmowały zator tętnicy płucnej (u 3 pacjentów); posocznica (w 3); aspiracja (w 3); zawał mięśnia sercowego (w 1); odwodnienie i neutropenia (w 1); wypadek naczyniowo-mózgowy (w 1); niedokrwienie jelit, zawał lub oba (w 1); i nieznany (w 1).
Na podstawie tych danych odpowiednie niezależne zespoły ds. Monitorowania danych i bezpieczeństwa w North Central Cancer Treatment Group oraz Cancer and Leukemia Group B zalecały zawieszenie rejestracji w badaniach N9741 i C89803. W każdej próbie dokonano modyfikacji dawek w celu złagodzenia toksycznych skutków tego schematu. Wymagane jest uważne monitorowanie wszystkich pacjentów otrzymujących tę kombinację irynotekanu, fluorouracylu i leukoworyny, ponieważ nie zidentyfikowano jeszcze konkretnych czynników klinicznych zwiększających ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.
Schemat opisany przez Saltza i in wykazano, że poprawia przeżywalność u pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego, a leczenie skojarzone z irynotekanem, fluorouracylem i leukoworyną powinno nadal stanowić opcję w tym ustawieniu terapeutycznym, ale z naszego doświadczenia wiąże się z nadmiernym tempem przedwczesnych zgonów. Alternatywą jest zatwierdzony przez FDA harmonogram infuzji zgłoszony przez Douillarda i wsp. 4 i opisany w ulotce dołączonej do opakowania irynotekanu.
Daniel J. Sargent, Ph.D.
Mayo Clinic, Rochester, MN 55905
Donna Niedzwiecki, Ph.D.
Duke University Medical Center, Durham, NC 27710
Michael J. O Connell, MD
Mayo Clinic, Rochester, MN 55905
Richard L. Schilsky, MD
Cancer and Leukemia Group B, Chicago, IL 60604-1104
4 Referencje1. Saltz LB, Cox JV, Blanke C, i in. Irinotekan plus fluorouracyl i leukoworyna z powodu przerzutowego raka jelita grubego. N Engl J Med 2000; 343: 905-914
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. de Gramont A, Figer A, Seymour M i in. Leukoworyna i fluorouracyl z lub bez oksaliplatyny jako leczenie pierwszego rzutu w zaawansowanym raku jelita grubego. J Clin Oncol 2000; 18: 2938-2947
Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Wasserman E, Cuvier C, Lokiec F, i in. Połączenie oksaliplatyny z irynotekanem u pacjentów z nowotworami przewodu pokarmowego: wyniki dwóch niezależnych badań fazy I z farmakokinetyką. J Clin Oncol 1999; 17: 1751-1759
Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD i in. Irinotekan w połączeniu z fluorouracylem w porównaniu z samym fluorouracylem jako lekiem pierwszego rzutu w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego: wieloośrodkowe badanie z randomizacją. Lancet 2000; 355: 1041-1047 [Erratum, Lancet 2000; 355: 1372].
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
W swoim liście Sargent i in. podkreślają potencjalne niebezpieczeństwo połączenia irynotekanu w bolusie i fluorouracylu w leczeniu raka okrężnicy. Wysoki wskaźnik neutropenii stopnia 3 (ciężki) lub stopnia 4 (zagrażający życiu) i biegunki w badaniu Saltz i wsp. były głównymi czynnikami odpowiedzialnymi. Infuzję fluorouracylu stosuje się częściej w Europie, ponieważ częstość występowania neutropenii i biegunki jest znacznie niższa w przypadku tego leczenia niż w przypadku podawania bolusu fluorouracylu.1
Wykorzystaliśmy potencjalną synergię połączenia irynotekanu i podawanego w paśmie fluorouracylu w uproszczonym harmonogramie podawanym co dwa tygodnie, podobnym do schematu stosowanego przez Douillarda i wsp. 2: irynotekan w dawce 180 mg na metr kwadratowy powierzchni ciała przez 30 minut następował wlew 175 mg kwasu l-folinowego (leukoworyna) i początkowy bolus fluorouracylu w dawce 400 mg na metr kwadratowy, a następnie 46-godzinny wlew fluorouracylu w dawce 2800 lub 2400 mg na metr kwadratowy.
Tabela 1. Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych 3. lub 4. stopnia. Protokół został zastosowany jako leczenie pierwszego rzutu lub drugiego rzutu w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego w badaniu pilotażowym, które zostało włączone do dwóch grup w trwającym randomizowanym badaniu klinicznym Rady ds. Badań Naukowych (CR08-FOCUS). Osiemdziesięciu dwóch pacjentów otrzymało medianę 8 cykli (zakres od do 12). Początkowo 46-godzinny wlew fluorouracylu ustalono w dawce 2800 mg na metr kwadratowy, ale u dwóch pierwszych pacjentów wystąpiły dwie przypadki śmierci związane z neutropenią i biegunką. Następnie dawkę zmniejszono do 2400 mg na metr kwadratowy i nie wystąpiły dalsze toksyczne działania zagrażające życiu, chociaż było pięć hospitalizacji (trzy z pow
[hasła pokrewne: komórki gruczołowe, tropikalny owad podobny do komara, limfoscyntygrafia kończyn dolnych ]
[więcej w: anemia megaloblastyczna, tropikalny owad podobny do komara, urokinaza ]