Wpływ prawastatyny, swoistego inhibitora reduktazy HMG-CoA, na wątrobowy metabolizm cholesterolu

Podniesienie poziomu cholesterolu w lipoproteinach o niskiej gęstości (LDL) w osoczu jest uznawane za główny czynnik ryzyka rozwoju miażdżycy i choroby wieńcowej.1, 2 Dlatego też wiele uwagi skupiono na regulacji poziomów LDL w osoczu i na możliwym poziomie. sposoby wpływania na syntezę i eliminację LDL.3 Obniżenie poziomu cholesterolu całkowitego i LDL może zmniejszyć częstość występowania choroby niedokrwiennej serca i opóźnić rozwój miażdżycy tętnic wieńcowych.4 5 6 Jednak niektóre leki hipolipidemiczne nie są tolerowane przez wszystkich pacjentów lub są nie wystarczająco skuteczne. Niedawne wprowadzenie konkurencyjnych inhibitorów enzymu ograniczającego szybkość w biosyntezie cholesterolu, reduktazy mikrosomalnej 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), oferuje obiecujące leczenie hipercholesterolemii.7 Obniżenie stężenia LDL inhibitorów reduktazy HMG-CoA zgłaszanych u zdrowych osób 8 i pacjentów z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią9 10 11 12 wydaje się być wynikiem stymulowanego katabolizmu LDL. Uważa się, że ta zwiększona eliminacja jest konsekwencją indukcji czynności wątroby. Receptory LDL, jak wykazano u zwierząt.13,4,14 Ponadto, poprzez hamowanie syntezy cholesterolu, leki te mogą zakłócać wątrobowe tworzenie lipoprotein w osoczu, a także mogą zmniejszać poziomy LDL w osoczu w ten sposób.
Jak dotąd jednak nie opisano wpływu inhibitorów reduktazy HMG-CoA na aktywność reduktazy HMG-CoA i ekspresji receptora LDL w ludzkiej wątrobie. Ponadto, wpływ takiej terapii na aktywność innych ważnych enzymów w metabolizmie cholesterolu w ludzkiej wątrobie, takich jak 7a-hydroksylaza cholesterolu (enzym ograniczający szybkość w syntezie kwasu żółciowego) i acylo-koenzym A: O-acylotransferaza cholesterolu (ACAT , enzym regulacyjny w estryfikacji cholesterolu), nie były badane. W niniejszym badaniu zbadano wpływ prawastatyny, inhibitora reduktazy HMG-CoA w komórkach wątroby i jelita, 15 na wątrobowy metabolizm cholesterolu u pacjentów planowanych poddać cholecystektomii kamieniom żółciowym. Wyniki pokazały, że hamowanie reduktazy HMG-CoA indukowanej przez prawastatynę jest związane z dużym kompensacyjnym wzrostem aktywności reduktazy HMG-CoA in vitro i towarzyszącą stymulacją aktywności wiązania receptora LDL, powodując zmniejszenie poziomów LDL w osoczu.
Metody
Pacjenci i leczenie
Tabela 1. Tabela 1. Podstawowa charakterystyka kliniczna pacjentów, którym podawano prawastatynę przed cholecystektomią, a pacjentom nieuznawano prawastatyny (średnia i zakres). Przebadaliśmy 30 pacjentów o prawidłowej masie ciała, którzy zostali poddani cholecystektomii z powodu choroby kamicy żółciowej. Wykluczono pacjentów z objawami niewydolności wątroby, układu krążenia, nerek lub zaburzeń metabolicznych, a także osób z alergią lub nadmiernym spożyciem etanolu w wywiadzie. Dziesięciu pacjentów otrzymywało sól sodową prawastatyny (ER Squibb, New Brunswick, NJ, 20 mg dwa razy dziennie) przez trzy tygodnie przed operacją (Tabela 1); pozostałe 20 służyło jako kontrole (bez leczenia prawastatyną). Pacjenci, którzy zostali poproszeni o udział jako biorcy prawastatyny zostali wybrani losowo, ale nie zastosowano formalnego dopasowania lub ścisłego protokołu do randomizacji
[przypisy: funkcja poznawcza, komórki przepustowe, enzalutamid ]