Wpływ prawastatyny, swoistego inhibitora reduktazy HMG-CoA, na wątrobowy metabolizm cholesterolu czesc 4

Stężenie cholesterolu LDL i apolipoproteiny B zmniejszyło się odpowiednio o 39 procent (P <0,005) i 29 procent (P <0,005), podczas gdy stężenie cholesterolu o dużej gęstości lipoproteiny miało tendencję do zwiększania. Lathosterol jest sterydowym prekursorem cholesterolu, który można zmierzyć w surowicy. Wykazano, że jego stężenie w surowicy odzwierciedla wytwarzanie cholesterolu w całym ciele in vivo33. Aby ustalić, czy działanie prawastatyny było związane z hamowaniem syntezy cholesterolu, zmierzono poziom lathosterolu i cholesterolu w surowicy u dziewięciu pacjentów leczonych prawastatyną. Stężenie lathosterolu wolne od surowicy było zmniejszone u wszystkich dziewięciu pacjentów, ze średniej wartości 2,4 . 0,3 .g na mililitr do 0,9 . 0,1 .g na mililitr (63%, P <0,005) po trzech tygodniach leczenia prawastatyną. Stosunek wolnego lathosterolu do wolnego cholesterolu w surowicy zmniejszył się o 47 procent (P <0,01), z 3,8 . 0,4 do 2,0 . 0,3. Brak danych dla dziesiątego pacjenta, ponieważ brakowało próbki krwi uzyskanej podczas leczenia.
Tabela 3. Tabela 3. Aktywności wątrobowego mikrosomalnego enzymu w grupach badawczych (średnia . SEM). Ponieważ wyniki te wskazują, że prawastatyna hamuje syntezę cholesterolu in vivo, przystąpiliśmy do badania jej wpływu na aktywność wątrobowej reduktazy HMG-CoA. Gdy ludzkie mikrosomy wątrobowe inkubowano ze wzrastającym stężeniem prawastatyny in vitro przed oznaczeniem reduktazy HMG-CoA, aktywność enzymu stopniowo zmniejszano; hamowanie wynosiło około 50 procent, gdy stężenia leku wynosiły 0,5 do 1,0 .g na litr (danych nie pokazano). Jednak, gdy badano bezpośrednio w standardowych warunkach (kiedy prawdopodobnie usunięto większość lub całość inhibitora), aktywność mikrosomalnej reduktazy HMG-CoA u pacjentów leczonych prawastatyną wzrosła 11,8 razy (Tabela 3) (1344 . 311 vs. 105 . 14 pmol na minutę na miligram białka; P <0,001). Reduktaza HMG-CoA w ludzkiej wątrobie występuje w dwóch formach: jednej defosforylowanej i aktywnej katalitycznie, a drugiej fosforylowanej i nieaktywnej. 16 Gdy stosowana jest standardowa procedura, nieaktywny enzym staje się aktywowany podczas przygotowywania mikrosomów. Aby ustalić, czy proporcja aktywnego enzymu in vivo została zmniejszona przez prawastatynę, badano również aktywność enzymatyczną u 10 pacjentów z każdej grupy badanej, w mikrosomach przygotowanych w fluorku sodu (co zapobiega takiej aktywacji). Jednak względna proporcja reduktazy HMG-CoA początkowo obecnej w aktywnej postaci nie zmieniła się istotnie w grupie prawastatyny (29% w porównaniu z 45%). Wskazuje to na znaczny wzrost ilości potencjalnie aktywnego białka enzymu w odpowiedzi na leczenie prawastatyną.
Pomimo wyraźnego wpływu prawastatyny na ekspresję reduktazy HMG-CoA w ludzkiej wątrobie, nie było dowodów na to, że lek miał jakikolwiek wpływ na aktywność enzymu ograniczającego szybkość syntezy kwasów żółciowych, 7.-hydroksylazy cholesterolu (tabela 3) lub na aktywność ACAT, enzymu regulującego estryfikację cholesterolu.
Aby bezpośrednio ustalić, czy wywołana prawastatyną supresja biosyntezy cholesterolu wątrobowego wpłynęła na ekspresję receptorów LDL w ludzkiej wątrobie, zmierzyliśmy wrażliwe na heparynę wiązanie LDL znakowanego radioaktywnie z homogenatami wątroby.
[patrz też: ból w górnej części klatki piersiowej, komórki gruczołowe, urokinaza ]