Wpływ prawastatyny, swoistego inhibitora reduktazy HMG-CoA, na wątrobowy metabolizm cholesterolu ad 6

W jednym badaniu obserwowano objawy łagodnego przewlekłego stanu zapalnego. Dyskusja
W tym otwartym badaniu byliśmy w stanie wykazać bezpośrednio kilka ważnych wpływów prawastatyny na metabolizm cholesterolu w ludzkiej wątrobie. Silne hamowanie reduktazy HMG-CoA przez niskie poziomy leku wiązało się ze znacznym zmniejszeniem poziomów lathosterolu w surowicy. Ponieważ wykazano, że stężenie tego prekursora cholesterolu w surowicy dobrze koreluje z ilością cholesterolu zsyntetyzowanego in vivo, 33 nasze obserwacje dostarczają mocnych dowodów na zmniejszoną biosyntezę cholesterolu de novo cholesterolu podczas leczenia prawastatyną. Stwierdziliśmy również, że aktywność reduktazy HMG-CoA mierzona in vitro przy braku prawastatyny była zwiększona 11,8 razy po trzech tygodniach leczenia prawastatyną. Wzrost ten prawdopodobnie odzwierciedla indukowaną syntezę białka enzymu, występującą w odpowiedzi na redukcję biosyntezy cholesterolu35, ale może również odzwierciedlać równoczesny spadek degradacji enzymu, jak wykazano w badaniach lowastatyny (mevinolina) .36, 37
Ważnym odkryciem w niniejszym badaniu było wykazanie 1,8-krotnego wzrostu aktywności wiązania receptorów LDL w wątrobie u pacjentów leczonych prawastatyną w porównaniu z nieleczonymi pacjentami. Zarówno u osób normolipidemicznych38, jak iu pacjentów z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, wykazano, że 10 inhibitorów syntezy cholesterolu zwiększa frakcję kataboliczną LDL, chociaż synteza LDL nie zmienia się znacząco. Te obserwacje sugerują, że takie leki zmniejszają poziomy LDL w osoczu głównie przez zwiększenie liczby receptorów LDL. To zdaje się również występować u pacjentów leczonych kolestyraminą, u których byliśmy ostatnio w stanie wykazać podwojenie liczby wątrobowych receptorów LDL.26 Nasze odkrycie w niniejszym badaniu wykazuje odwrotną zależność między stężeniem cholesterolu LDL w osoczu a zależne od heparyny wiązanie LDL dodatkowo podkreśla znaczenie ekspresji wątrobowych receptorów LDL w regulacji poziomów LDL w osoczu.
Istnieje niewiele badań dotyczących wpływu inhibitorów reduktazy HMG-CoA na syntezę kwasów żółciowych. W jednym z badań 39 pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią leczonych lowastatyną nie zmniejszyło ilości kwasów żółciowych wydalanych z kałem podczas leczenia. W naszych obecnych badaniach nie mogliśmy wykazać żadnej zmiany aktywności 7.-hydroksylazy wątrobowego cholesterolu podczas leczenia prawastatyną, co wskazuje, że dawki terapeutyczne tego leku prawdopodobnie nie zmniejszają syntezy kwasów żółciowych. Udział kwasu chenodeoksycholowego w żółci pęcherzyka żółciowego zmniejszył się podczas leczenia prawastatyną, ale nie można było ustalić potencjalnego znaczenia tego odkrycia.
Inne ważne doniesienie dotyczy możliwego wpływu inhibitorów reduktazy HMG-CoA na skład lipidów żółciowych. Wykazanie znacznie podwyższonego poziomu reduktazy HMG-CoA w wątrobie pacjentów leczonych prawastatyną sugeruje, że podobnie jak u szczurów otrzymujących lowastatynę, 40 wydzielanie cholesterolu do żółci może być zwiększone u ludzi. Jednak podczas terapii z prawastatyną nie obserwowano istotnych zmian stężenia całkowitego kwasu żółciowego lub cholesterolu w żółci
[podobne: enzalutamid, komórki gruczołowe, lepkość krwi ]