Kliniczne spektrum rodzinnej migreny hemiplegicznej związanej z mutacjami w neuronalnym kanale wapniowym ad 7

Takie ataki mogą prowadzić do poważnych trudności w diagnozie, tak jak w dwóch przedmiotach z naszej serii, w których dominującą metodą prezentacji była nawracająca śpiączka z porażeniem połowiczym, która trwała tygodnie i drgawki. Ostatecznie, trwała ataksja móżdżkowa, oczopląs lub obydwa występują u około 80 procent osób z mutacjami pochodzącymi z rodzin z hemiplegiczną migreną i objawami móżdżku. Pięć nowych mutacji w CACNA1A, które zidentyfikowaliśmy, to wszystkie mutacje missense, podobnie jak osiem wcześniej znanych mutacji. Wszystkie te mutacje są zlokalizowane w ważnych domenach funkcjonalnych kanału wapniowego: czujnik napięcia, pory i pętle porów do porów.14,19-23 Inne autosomalne dominujące zaburzenia neurologiczne zostały powiązane z różnymi typami mutacji w CACNA1A. Ataksja epizodyczna typu 2, która charakteryzuje się atakiem napadowej ataksji, jest najczęściej związana ze skróceniem genu, 14.29,30 i ataksją rdzeniowo-móżdżkową typu 6, ataksja postępująca z późnym początkiem, jest związana z ekspansjami powtórzeń CAG.31 , 32
Nasze dane zdecydowanie sugerują, że czysta rodzinna hemiplegiczna migrena i rodzinna hemiplegiczna migrena ze znakami móżdżku, które wcześniej uważano za dwa kliniczne podtypy, są związane z różnymi mutacjami w CACNA1A.14,19-23 Obecność R1668W w dwóch rodzinach, jedna bez a drugi z objawami móżdżku może być wynikiem klinicznej błędnej klasyfikacji ze względu na małą liczbę badanych osobników lub małą penetracją oznak móżdżku u osób z R1668W. Jeśli potwierdzone w większych próbach, te korelacje między genotypem i fenotypem mogą dostarczyć wskazówek na temat mechanizmów prowadzących do dysfunkcji móżdżku u osób z mutacjami w CACNA1A.
Kiedy zbadaliśmy rodzinną hemiplegiczną migrenę ze znakami móżdżku, stwierdziliśmy, że osoby z T666M miały najwyższą penetrację hemiplegicznej migreny (98 procent), silne ataki ze śpiączką (50 procent) i oczopląs (86 procent). Osoby z R583Q miały najwyższą penetrację ataksji chodu (81 procent) przy braku jakiegokolwiek oczopląsu. Osoby z D715E miały najniższą penetrację ataków migreny hemiplegicznej (64 procent); drżenie stwierdzono u niektórych osób z D715E. Związek hemiplegicznej migreny z oczopląsem i drżeniem został wcześniej opisany w innej rodzinie, bez analizy molekularnej. 33 Drżenie może być częścią spektrum klinicznego indukowanego przez mutacje w CACNA1A; jednak obecne dane są niewystarczające do udowodnienia tej hipotezy.
Podsumowując, hemiplegiczna migrena spowodowana mutacjami w CACNA1A, genie, który koduje neuronalny kanał wapniowy, ma szerokie spektrum kliniczne, w tym napadowe ataki i trwałe oznaki, z których oba mają bardzo zmienną ostrość. Zmienność mutacji w CACNA1A częściowo uwzględnia tę zmienność w nasileniu choroby. W badaniach elektrofizjologicznych in vitro porównano prądy wapniowe typu P / Q w komórkach wykazujących ekspresję CACNA1A typu dzikiego i zmutowanego. Wykazano, że siedem mutacji związanych z rodzinną hemiplegiczną migreną, w tym R583Q, T666M i D715E, modyfikuje zarówno gęstość, jak i właściwości bramkowania funkcjonalnych kanałów.34-36 Gdy stosowano modele in vitro, nie stwierdzono wyraźnej różnicy między mutacjami związanymi z hemiplegiczną migreną zi bez oznak móżdżku Jednak badania te prawdopodobnie nie oddają złożoności sytuacji in vivo. Ponadto zmienność kliniczna wśród pacjentów z tą samą mutacją sugeruje, że inne czynniki genetyczne lub środowiskowe również wpływają na ekspresję tych fenotypów. Wreszcie, badania przesiewowe pod kątem mutacji missense w CACNA1A mogą być przydatne w diagnozowaniu choroby u pacjentów z nawracającą śpiączką z hemiplegią lub u pacjentów ze sporadyczną hemiplegiczną migreną.
[hasła pokrewne: enzalutamid, włoski wydzielnicze, pirymidyna ]
[patrz też: anemia megaloblastyczna, tropikalny owad podobny do komara, urokinaza ]