Bezpieczeństwo i skuteczność rekombinowanej ludzkiej A-galaktozydazy A Terapia zastępcza w chorobie Fabryego

Choroba Fabry ego, lysosomalny niedobór .-galaktozydazy A, wynika z postępującej akumulacji globotriazyloceramidu i pokrewnych glikosfingolipidów. Dotknięci pacjenci mają chorobę mikronaczyniową nerek, serca i mózgu.
Metody
Oceniliśmy bezpieczeństwo i skuteczność rekombinowanej .-galaktozydazy A w wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo, podwójnie zaślepionym badaniu z udziałem 58 pacjentów leczonych co 2 tygodnie przez 20 tygodni. Następnie wszyscy pacjenci otrzymywali rekombinowaną .-galaktozydazę A w otwartym badaniu o przedłużonym działaniu. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów, u których usunięto mikrokrążenia śródbłonka nerek z globotriazyloceramidu (zredukowane do normalnego lub prawie normalnego poziomu). Ocenialiśmy również klirens histologiczny mikronaczyniowych złogów śródbłonkowych globotriazyloceramidu w endomiokardium i skórze, a także zmiany w poziomie bólu i jakości życia.
Wyniki
W badaniu z podwójnie ślepą próbą, 20 z 29 pacjentów w rekombinowanej grupie .-galaktozydazy A (69 procent) nie miało mikronaczyniowych złogów śródbłonka globotriazyloceramidu po 20 tygodniach, w porównaniu z żadnym z 29 pacjentów w grupie placebo (p <0,05). 0,001). Pacjenci z grupy rekombinowanej .-galaktozydazy A mieli także zmniejszone ilości śródbłonkowych naczyń śródbłonkowych globotriazyloceramidu w skórze (P <0,001) i sercu (P <0,001). Poziom globotriazyloceramidu w osoczu był bezpośrednio skorelowany z usuwaniem złogów mikronaczyniowych. Po sześciu miesiącach terapii otwartej wszyscy pacjenci w poprzedniej grupie placebo i 98 procent pacjentów w dawnej rekombinowanej grupie .-galaktozydazy A, którzy mieli biopsje, mieli klirens mikronaczyniowych złogów śródbłonka globotriazyloceramidu. Reakcje łagodnej do umiarkowanej reakcji na infuzję (tj. Rygory i gorączka) występowały częściej w rekombinowanej grupie .-galaktozydazy A niż w grupie placebo.
Wnioski
Rekombinowana terapia zastępcza .-galaktozydazą A usuwała mikronaczyniowe złogi śródbłonkowe globotriazyloceramidu z nerek, serca i skóry u pacjentów z chorobą Fabry ego, odwracając patogenezę głównych klinicznych objawów tej choroby.
Wprowadzenie
Choroba Fabry ego jest związanym przez X wrodzonym błędem katabolizmu glikosfingolipidów z powodu niedoboru lizosomalnej aktywności .-galaktozydazy A. U pacjentów z klasyczną postacią choroby postępująca kumulacja globotriazyloceramidu i pokrewnych glikosfingolipidów w naczyniowo-śródbłonkowych lizosomach nerek, serca, skóra i mózg prowadzą do głównych objawów choroby. Występowanie kliniczne występuje w dzieciństwie i charakteryzuje się ciężkimi zaburzeniami akropresji, angiokeroma, zmętnieniem rogówki i soczewki oraz niedotlenieniem. Z biegiem czasu choroba mikronaczyniowa nerek, serca i mózgu postępuje, co prowadzi do przedwczesnej śmierci1. Leczenie ogranicza się do objawowego leczenia bólu i końcowych powikłań niewydolności nerek, choroby serca i udarów.
Wczesne próby dowiodły możliwości zastąpienia enzymu w celu naprawienia defektu metabolicznego w chorobie Fabry ego.2-4 Badanie fazy wykazało redukcję globotriazyloceramidu w wątrobie i osadzie z moczem za pomocą pojedynczej dawki rekombinowanej fazy .-galaktozydazy A.5 A i 2 otwarte badania eskalacji dawek terapii zastępczej rekombinowaną .-galaktozydazą A u 15 mężczyzn z klasyczną chorobą Fabry ego wykazały, że powtarzane podawanie (w sumie pięć infuzji) było bezpieczne i skuteczne w usuwaniu osoczowego globotriazyloceramidu i mikronaczyniowych złogów śródbłonka globotriaozyloceramid z tkanek docelowych.6 W przypadku wszystkich schematów dawkowania obserwowano klirens osoczowy i tkankowy globotriazyloceramidu, a efekt był najbardziej widoczny przy wyższych dawkach
[podobne: pirymidyna, badanie eksploracyjne, komórki gruczołowe ]
[więcej w: dermatofitoza, badanie eksploracyjne, abirateron ]